评估GH21胶囊联合甲磺酸奥希替尼片在伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中口服给药的安全性、耐受性、药代动力学和疗效的Ⅰb/Ⅱ期 临床研究

【项目分期】Ⅰ期/Ⅱ期

【治疗疾病】肺癌

【治疗方案】靶向治疗

【给药方式】口服

【费用补助】

1.免费药物 : 免费使用小分子SHP2抑制剂和奥希替尼

2.免费检查 : 试验所需检查免费（试验无关费用需自费）

3.专家定期随访 : 入组后，专家将对您进行免费的长期随访，关注您的身体状态

4.相关补贴 : 交通补贴200/次，采血补贴：每个采血点200元的采血营养补助，住院费补贴200元/天

【用法用量】

试验药

1.中文通用名:GH21胶囊 英文通用名:NA 商品名称:NA（剂型:胶囊 规格:10mg/24粒/瓶 用法用量:口服，6mg/QD、15mg/BIW 推荐剂量探索 用药时程:多次给药；4周为一个给药周期，暂定给药13个周期。）

2.剂型:胶囊 规格:3mg/35粒/瓶 用法用量:口服，6mg/QD、15mg/BIW 推荐剂量探索 用药时程:多次给药；4周为一个给药周期，暂定给药13个周期。

对照药

1.中文通用名:甲磺酸奥希替尼片 英文通用名:Osimertinib Mesylate Tablets 商品名称:泰瑞沙®/TAGRISSO®（剂型:片剂 规格:80mg/30片/盒 用法用量:口服，80mg/QD 用药时程:多次给药；4周为一个给药周期，暂定给药13个周期。）

【入选标准】

1. 患者或其法定代理人能够理解并自愿签署书面知情同意书（在开始本研究和任何研究程序前）；

2. 年龄≥18岁，男女不限；

3. 细胞学或组织学确认的晚期NSCLC患者，且满足以下条件：

•（Ib期）既往至少经三代EGFR-TKI（包括：奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼等）及含铂化疗治疗疾病进展；

•（IIa和IIb期）既往至少经三代EGFR-TKI（包括：奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼等）治疗疾病进展。

4. 患者必须具有至少一个符合RECIST v1.1定义的可测量的病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展）；

5. 经中心实验室基因检测为EGFR突变（所有受试者均需接受肿瘤组织活检和/或提供最近1次疾病进展后的FFPE样本或病理组织切片用于基因检测），且基因检测除外

以下结果：

• 细胞周期调节相关基因异常如CCND1、CCND2、CCNE1、CDK4、CDK6等扩增表达；

• PI3K-mTOR信号通路异常如PI3KCA突变、PTEN功能缺失突变、mTOR突变；

• 非BRAF 3类突变的RAS下游信号通路基因异常如BRAF 1/2类突变、MEK突变；

• 非G12C突变的KRAS蛋白相关基因突变；

6. 预期生存期≥3个月；

7. ECOG体力评分：0-1分；

8. 患者必须具有足够的器官功能，定义如下：

血液

•中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9 /L；

•血小板≥100×10^9 /L；

•血红蛋白≥90 g/L；

肾脏

•血肌酐≤1.5倍正常值上限（ULN）或使用改良Cockcroft-Gault方程计算得出的肌酐清除率≥60 ml/min；

肝脏

•白蛋白≥3.0 g/dL；

•总胆红素≤1.5×ULN；若为肝转移者，总胆红素≤2.5×ULN；

•AST/ALT≤3×ULN；若为肝转移者，AST/ALT≤5×ULN；

凝血功能

•国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝剂治疗（INR<2.5×ULN），并且PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内；

•活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，除非患者正在接受抗凝剂治疗（APTT<2.5×ULN），并且PT或PTT在抗凝剂预期使用的治疗范围内。

9. 具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署知情同意书开始直至研究药物末次给药后30天期间采取可靠的避孕措施（激素或屏障法或禁欲）。育龄期女性在首次研究药物给药前≤7天内的妊娠检测结果必须为阴性。

【排除标准】

1. 首次给药前3周内接受过化疗、抗肿瘤治疗的生物制剂，前4周内接受过放疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物治疗，除外以下几项：

•亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；

•口服氟尿嘧啶类、小分子靶向药物以及有抗肿瘤适应症的中草药或中成药为首次使用研究药物前5个半衰期或2周内（以时间较短者为准）；

•小分子TKI抑制剂为首次使用研究药物前5个半衰期或2周内（以时间较短者为准）；

•局部姑息性放射治疗为首次使用研究药物前2周内；

2. 首次给药前4周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗；

3. 首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；

4. 首次给药前2周内或5个半衰期内（以较长者为准）使用CYP3A4强抑制剂或强诱导剂和P-gp强抑制剂或强诱导剂；

5. 有证据表明有下列心脏疾病：

•首次给药前6个月内有急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作；

•筛选时根据纽约心脏协会心功能分级判定为III-IV级心力衰竭；

•筛选时超声心动图（ECHO）显示左室射血分数（LVEF）≤50%；

•筛选时Fridericia法校正的QT间期（QTcF）≥450ms（男性），≥470ms（女性）；

•筛选时存在经药物治疗后仍控制不良的高血压（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；

6. 吞咽困难或患有影响药物吸收的胃肠道疾病或其它吸收不良情况，比如肠梗阻、克罗恩病、溃疡性结肠炎、短肠综合征、胃排空障碍或首次给药前有严重的胃肠道相关毒性且未恢复至2级以下；或证实患有临床上显著或急性胃肠道疾病；

7. 临床控制欠佳的胸腹水患者，经研究者判断不适合入组；

8. 伴有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的患者（如受试者脑转移伴有中枢神经症状，包括头痛、呕吐及眩晕等症状）；

9. 首次给药前6个月内有间质性肺炎，或临床活动性间质性肺病的任何证据的患者；

10. 有其他恶性肿瘤史（已治愈的且5年未复发的皮肤原位鳞癌，基底细胞癌和原位宫颈癌等研究者认为可以入组的除外；Ib期，研究者认为可以入组的除外）；

11. 既往有严重过敏史，或对奥希替尼有过敏史，或对多种药物有过敏史的患者；

12. 乙型肝炎病毒感染者（HBsAg阳性且DNA拷贝数>1000 IU/ml）；或丙型肝炎病毒感染者（HCV抗体阳性，且HCV RNA＞正常值上限）；或人类免疫缺陷病毒感染者（HIV抗体阳性）；

13. 首次给药前28天内存在需要抗感染治疗的活动性感染（≥2级）或有不明原因发热超过38℃；

14. 首次给药前既往抗肿瘤治疗引起的任何毒性尚未恢复CTCAE 5.0等级评价≤1级（除非脱发、2级的外周神经病变和或其他不构成安全风险的≤2级不良事件）；

15. 妊娠期、哺乳期妇女；

16. 研究者认为存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究者。

【报名资料】

*经3代 EGFR TKI治疗失败后的EGFR突变的NSCLC患者，稳定脑转（病历中需含两次脑部影像报告），多胸水及心包积液患者不要 

*切片：6-10片，经TKI治疗后的，同时是最近的 

按照项目要求，准备好门诊或出院小结（大病历）,病理诊断,免疫组化,影像报告等资料

【本项目需重新穿刺并垫付穿刺费用2W，预计3个月左右报销】

【中心】

浙江省台州医院

安徽医科大学附属第二医院

南京鼓楼医院

郑州大学附属第一医院

吉林大学中日联谊医院

湖南省肿瘤医院

上海肺科医院