NTQ1062联合氟维司群在晚期HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者中的Ib/II期临床试验（目前仅开展Ib期研究）

【项目分期】I期

【治疗疾病】雌激素受体阳性乳腺癌 HER2阴性乳腺癌

【治疗方案】小分子靶向药

【给药方式】口服 肌肉注射

【药理优势】

NTQ1062片为正大天晴研发的AKT抑制剂新药，也是首款获批上市的AKt抑制剂Capivasertib（卡帕塞替尼）的同类药，既往I期单药疗效数据卓越，乳腺癌SD持续时间最长为34周；

【费用补助】

免费给药:免费提供试验药

采血补贴:200元/次

随访交通补贴:200元/次

【用法用量】

试验药:

1    中文通用名:NTQ1062片 英文通用名:NTQ1062 Tablets 商品名称:NA    剂型:片剂 规格:10 mg、100 mg 用法用量:口服，每日一次，连续给药21天，28天为一个周期。 用药时程:直至疾病进展或不耐受或受试者退出。

2    中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:Fulvestrant Injection 商品名称:晴可依®    剂型:注射液 规格:5mL：0.25g 用法用量:肌肉注射，每次500 mg，每周期给药一次，具体按说明书给药；28天为一个周期。 用药时程:直至疾病进展或不耐受或受试者退出。

【入选标准】

1. 在签署知情同意书时年龄≥18 周岁；

2. 绝经前、围绝经期或绝经后女性。对于绝经前和围绝经期女性，必须在研究期间接受卵巢功能抑制治疗，即从第 1 周期第 1 天前开始使用 LHRH 激动剂（如戈舍瑞林等）治疗，且愿意在研究期间持续接受这一治疗。绝经后女性必须符合以下任意一项：

a. ≥60 周岁；

b. 曾接受双侧卵巢切除术；

c. ＜60 周岁，在未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制治疗的情况下闭经≥12 个月，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围内。

3. 经组织学证实罹患 HR 阳性（ER≥10%阳性，伴或不伴 PR 共表达）、HER-2 阴性乳腺癌；且具有复发或进展的转移性或局部晚期疾病，局部晚期疾病经研究者判定无法行根治手术；HER-2 阴性定义：IHC 强度 0 或 1+，或 IHC 强度 2+且没有原位杂交（ISH）扩增证据，或者在未进行 IHC 的情况下，没有 ISH 扩增证据。

4. Ib 期研究要求既往接受过内分泌治疗，且出现疾病进展；

5. ECOG 体力评分 0-1 分；

6. 预计生存时间 3 个月以上；

7. Ib 期研究剂量探索阶段患者至少有一个可评估或可测量的病灶，剂量扩展阶段患者至少有一个可测量的病灶；II 期研究患者至少有一个可测量的病灶（至少一个病变可以在至少一个维度上准确测量）。如上述定义的存在可测量骨病灶也是可以接受的；

8. 有充分的器官功能：

血液系统（14 天内未接受过输血或造血刺激因子治疗）

中性粒细胞绝对值（ANC） ≥1.5×109/L；血小板（PLT） ≥80×109/L；血红蛋白（Hb） ≥90g/L

肝功能：总胆红素（TBIL）≤2×ULN；若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素≤3×ULN

丙氨酸氨基转移酶（ALT）；非肝转移患者：≤2.5×ULN；肝转移患者：≤5×ULN 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）

肾功能；肌酐（Cr）/肌酐清除率（Ccr）；肌酐≤1.5×ULN；当肌酐＞1.5×ULN：肌酐清除率≥50mL/min/1.73m2（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）

凝血功能；活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤1.5×ULN；国际标准化比值（INR） ≤1.5×ULN

9. 有生育能力的女性患者必须同意在试验期间至末次给药后至少 6 个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素、屏障法或禁欲）；绝经前/围绝经期女性患者首次给药前 7 天内的血或尿妊娠试验必须为阴性；

10. 受试者须在试验前对本研究知情同意，并自愿签署书面的知情同意书；

11. 在筛选期需提供全血样本，和最近一次采集的肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包 埋 肿 瘤 （FFPE） 组 织 块 或 切 片 （ 最 少 6 片 ）， 用于中心实验室PIK3CA/AKT1/PTEN-基因的分子生物学分析。II 期研究需在随机前完成PIK3CA/AKT1/PTEN-基因的分子生物学分析用于分层。如不能提供组织样本，需经研究者同意方可入组。

【排除标准】

1. 血糖明显异常，包括以下任一情况：

1) 被诊断为 I 型糖尿病；

2) 空腹血糖＞8.9 mmol/L（160 mg/dL）；

3) HbA1c≥8%；

4) 需要通过胰岛素来控制血糖的患者；

2. Ib 期研究既往接受过氟维司群或 Akt 抑制剂；II 期研究既往接受过氟维司群、其他选择性雌激素受体降解剂（SERD）或任何 PI3K/mTOR/Akt 抑制剂。

3. 在首次给药前 4 周内接受过化疗、生物治疗、免疫治疗、放疗等抗肿瘤治疗或参加过其他治疗性临床研究（观察性临床研究除外）。注：丝裂霉素和亚硝基脲类（如卡莫司汀、氯乙环己硝脲）为首次给药前 6 周内；内分泌和氟尿嘧啶类的口服药物（如第三代芳香化酶抑制剂、替吉奥、卡培他滨）及有明确抗肿瘤适应症的中成药治疗为首次给药前 2 周内。 首次给药前 28 天内接受过>30%的骨髓放疗或大范围放疗，研究药物首次给药前 7 天内接受过局部放疗（如胸椎和肋骨放射治疗）。

4. 首次给药前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松＞10mg/天或等价剂量的同类药物）或治疗非肿瘤疾病的其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）。

5. 在首次使用研究药物前 14 天或 5 个药物半衰期内（以较长者为准）使用过CYP3A 强效抑制剂或者 CYP3A 强效诱导剂（详见附录 5）。

6. 首次给药前 4 周内进行过重大外科手术或明显创伤性损伤的大手术（阑尾炎、肿瘤活检等小手术除外），或需要在试验期间接受择期手术且不适合参加临床研究者。

7. 首次用药前 4 周内存在减毒活疫苗或活疫苗接种史或研究期间计划接种该类疫苗者。

8. 既往曾接受过造血干细胞移植或器官移植者。

9. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（入选标准要求的指标和研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2 级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）。

10. 研究者判断不适合进一步接受内分泌治疗者，如短期内可能危及生命的症状性内脏疾病。

11. 已知无法控制的或有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移者。对于无症状或临床症状稳定，且无须类固醇激素和其他针对 CNS转移的治疗距筛选≥28 天，且筛选期影像学确认稳定的患者可以入组。

12. 罹患炎性乳腺癌、及其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者，以下除外：治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌，或其他无病生存超过 5 年的恶性肿瘤。

13. 首次用药前 28 天内存在活动性或未能控制的严重感染（≥CTCAE 2 级感染）或不明原因的发热＞38.5 ℃。

14. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性。

15. 活动性肝炎患者：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA 拷贝数超过研究中心检测阳性值者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA 检测阳性者。注：符合入组条件的 HBsAg 阳性受试者，无论 HBV DNA 是否可测，应根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗，并每 3~6 个月监测一次 HBV DNA；符合入组条件的 HCV 抗体阳性受试者建议每 3~6 个月监测一次 HCV RNA，若病毒被激活，建议使用无抗干扰素的直接抗病毒药物治疗方案。

16. 梅毒筛查阳性者（特异性抗体检测阳性，非特异性抗体检测阴性且结合临床判断确证为非活动期感染者除外）。

17. 间质性肺疾病既往病史、药物性间质性肺疾病、需要类固醇治疗的放射性肺炎，或任何临床活动性间质性肺疾病证据。

18. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

• 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，平均静息 Fridericia’s 公式校正 QT 间期（QTcF）＞470 ms；

• 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；

• 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II 级或左室射血分数（LVEF）＜50％；

• 临床无法控制的高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg），如果通过抗高血压治疗将血压控制在这些限度内，则允许入组。

19. 难治性恶心和呕吐、吸收不良综合征、溃疡性结肠炎、症状性/炎症性肠病、慢性腹泻和肠梗阻等严重消化道疾病、无法口服吞咽药物，或存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况。

20. 存在临床上未控制的、需要反复引流或医疗干预（首次用药前 14 天）的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。

21. 已知有酒精或药物依赖。

22. 精神障碍者或依从性差者。

23. 既往有严重过敏史，或对 NTQ1062、氟维司群和 LHRH 激动剂（如适用，即在本研究期间需要 LHRH 激动剂伴随用药）的任何活性或非活性成分过敏。

24. 孕妇或哺乳期女性。

25. 研究者认为受试者存在其他原因而不适合参加本临床研究。

【报名要求】

1）HR阳性（ER≥10%，PR不要求）且Her-2阴性的晚期乳腺癌患者；   

2）既往接受过内分泌治疗进展（可以用过CDK-4/6，内分泌线数不限，化疗线数有内控）；

3）既往没用过氟维司群和AKt抑制剂；

4）有可评估病灶也可以，不硬性要求可测量病灶；

5） 需要提供切片６张（尽量提供，实在没有的，经研究者医生同意也可入组）

6）随访除第一个周期，后续都每28天1次；

【常见不良反应：乏力、恶心、呕吐、皮疹、注射部位反应】

— 按照项目要求，准备好门诊或出院小结（大病历）,病理诊断,免疫组化,影像报告等资料

【研究中心】

大连大学附属中山医院、中国医科大学附属第一医院、安徽省立医院、江苏省人民医院