评价 lanifibranor 治疗无肝硬化、伴 2 期（F2）/3 期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效性和安全性

【项目分期】III期

【适应症】非酒精性脂肪肝炎

【入选标准】

1 能够理解研究的性质，愿意并能够遵守研究程序和限制，并能够在开展任何研究相关活动、采样和分析之前，提供带有签名并注明日期的书面知情同意书。 

2 如果在研究的前 72 周内搬家或搬迁，受试者愿意继续参加研究。 

3 签署知情同意书时年龄≥18 岁的男性或女性。 

4 如果在筛选前进行了活检，即有可用的既往活检记录，则 NASH 伴肝纤维化的组织学诊断需在随机分组前 7 个月内进行。 

5 主要队列：经中心活检阅片：根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）诊断 NASH：

    a) 脂肪变评分≥1 分

    b) 活动性评分：A3 或 A4

    c) 纤维化评分：F2 或 F3该基于 SAF 的诊断转化为以下基于 CRN NAS 的诊断：CRN-脂肪变评分≥1 分、CRN-炎症（CRN-I）评分≥1 分和 CRN-气球样变（CRN-B）评分≥1 分NAS 评分≥5 分，或[NAS 评分≥4 分且 CRN-I≥2 分或 CRN-B≥2 分]  CRN 纤维化评分：F2 或 F3探索性队列：经中心活检阅片过程，不符合上述合格性标准但符合以下标准的受试者：根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）确诊为 NASH：

    a) 脂肪变评分≥1 分

    b) 活动性评分≥2 分，SAF-炎症评分≥1 分且 SAF-气球样变评分≥1 分

    c) 纤维化评分：任何分期（F1 至 F4）。 

6 MELD 评分≤12 分（除非受试者正在使用抗凝剂）。 

7 对于接受下列合并用药的受试者：不允许在既往肝活组织检查前或筛选访视前（以较长者为准）至基线访视（访视 0）的规定时间内定性改变剂量（允许暂时停药或改变药物类别等对临床影响最小的改变）：

    a) 胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP1 受体激动剂）或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂（SGLT2 抑制剂）类降糖药物：至少 3 个月                                                            b) 维生素 E（如果剂量≥400 IU/天）：至少 6 个月

    c) 他汀类药物：至少 3 个月。 

8 对于接受标准#7 未涵盖的合并用药的受试者（包括但不限于除 GLP1 受体激动剂和 SGLT2抑制剂以外的抗糖尿病治疗、抗高血压药、抗抑郁药、心血管药物、抗高脂血症药物等），在筛选访视前至少 3 个月至基线访视（访视 0）期间不允许对剂量进行定性变更。 

9 对于超重/肥胖受试者，在过去 6 年内至少有 1 次尝试通过饮食和/或运动减轻体重失败史。 

10 筛选前 6 个月内以及资格鉴定肝活检至基线之间体重稳定（两个阶段的变化均不超过 5%）。 

11 从版本 3.0 起删除的标准。 

12 受试者同意遵循生活方式调整的建议，将在整个研究期间进行监测。 

13 有生育能力的女性在研究筛选时，经中心实验室确认血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的女性在整个研究期间和治疗中止后 1 个月内必须持续正确地使用高效避孕方法。高效避孕方法定义如下：与抑制排卵相关的联合激素（含雌激素和孕激素）避孕（口服、阴道内、经皮）、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕（口服、注射、可植入）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除（前提是该伴侣是女性受试者的唯一性伴侣，且输精管切除的伴侣已接受手术成功的医学评估）或禁欲（当该措施符合受试者的首选和常规生活方式时预期为真正禁欲；定期禁欲，如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法和体外射精是不可接受的避孕方法）。只有同性关系的女性受试者不需要采取避孕措施。

【排除标准】

1 记录的除 NASH 以外的慢性肝病原因，包括但不限于：

a) 记录为病毒性肝炎，伴

i. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性

ii. 丙型肝炎病毒核糖核酸（RNA）阳性（如果已知丙型肝炎病毒[HCV]感染已治愈

或筛选时 HCV 血清学阳性，则进行检测）如果有 HCV 感染史的受试者 HCV PCR

阴性超过 3 年，则可纳入可纳入。

b) 药物性肝损害

c) 酒精性肝病：有饮酒史的受试者，AST:ALT 比值≥2，γ-谷氨酰转移酶（GGT）> 2×正常值上限（ULN），大红细胞症伴平均红细胞容积（MCV）> 95 fL，无已知病因的维生素 B12 不足

d) 自身免疫性肝炎

e) 威尔森病

f) 血色素沉着症

g) 原发性胆汁性胆管炎

h) 原发性硬化性胆管炎

i) α-1 抗胰蛋白酶缺乏症

j) 慢性门静脉血栓形成或脾静脉血栓。 2 既往活检中经组织学证实的肝硬化（纤维化 F4 期）或根据研究者评估的临床生化和影像学标准在筛选时怀疑肝硬化（请见第 9.1.1 节）。 3 既往或当前诊断为肝细胞癌（HCC）。 4 肝移植史或计划进行肝移植。 5 筛选时（如果没有适合的既往活检记录供中心审查）和第 72 周时，无法或不愿意接受肝活组织检查。 6 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。 7 ALT 或 AST > 5×ULN

7.1 如果必须在研究范围内进行筛选肝活组织检查，则 AST<0.60×ULN

7.2 如果必须在研究范围内进行筛选肝脏活检，则在筛选期间经瞬时弹性成像（或等同方法）测定的肝脏硬度值（LSM）<6 kPa。 8 根据筛选时中心实验室评价具有以下任何一项确定的合成肝功能异常：

a) 白蛋白低于正常范围下限

b) 国际标准化比率（INR）≥1.3（除非受试者正在使用抗凝剂）

c) 总胆红素水平≥1.5 mg/dL（25.6 μmol/L）。如果直接胆红素≤0.45 mg/dL（7.7 μmol/L），则可入组有 Gilbert 综合征病史的受试者。 9 女性血红蛋白 < 110 g/L（11 g/dL），男性 < 120 g/L（12 g/dL） 10 白细胞计数 < LLN。如果研究者认为无临床意义，则良性种族中性粒细胞减少症受试者的计数降低是可以接受的。 11 血小板计数 < 140,000/μL。 12 碱性磷酸酶（ALP）> 2×ULN。 13 受试者目前正在接受任何获批的 NASH 或肥胖治疗。 14 当前或近期显著饮酒史（< 5 年），通常定义为男性每天超过 30 g 纯酒精，女性每天超过 20g 纯酒精（也请参见第 13.1 节）。去年没有酗酒。在约 2 小时内摄入 75 g 纯酒精（男性）或60 g 纯酒精（女性）或更多。 15 在资格鉴定肝活检前 12 个月内接受可能引起非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的药物治疗至少 2 周（例如丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮、口服糖皮质激素 > 5 mg/天泼尼松当量[允许在肝活组织检查前 3 个月及以上时间，接受短疗程（< 2 周）口服糖皮质激素治疗]或雌激素[剂量大于用于避孕或激素替代的剂量]）。 16 筛选时 HbA1c > 9%。 17 2 型糖尿病以外的糖尿病（例如，1 型、内分泌病和遗传综合征）。 18 当前接受胰岛素治疗。 19 在筛选或既往活检前 12 个月接受 PPAR-γ激动剂（如噻唑烷二酮类[TZD]）治疗，或因安全性原因而停用 TZD 的任何病史，如体重增加或贫血。 20 减肥手术：允许纳入资格鉴定肝活检前>6 个月行限制性手术者（例如，胃束带术、胃内气囊、袖状胃切除术）；不允许纳入资格鉴定肝活检前 5 年内行吸收不良手术（例如，胆胰分流术）以及限制性和吸收不良联合手术者（例如，Roux-en-Y 胃旁路术、十二指肠转位术）。允许纳入在资格鉴定肝活检前 > 6 个月行抽脂术和/或腹壁整形术者。不允许纳入行计划减肥手术者。 21 在研究前 3 个月内参加过有组织的体重下降计划（例如 weight Watchers®,Jenny Craig®），或计划参加该计划直至第 72 周。 22 心力衰竭病史伴左心室射血分数（LVEF）降低，定义为既往 LVEF 测量值≤40%。 23 N-末端-激素原 B 型利尿钠肽（Nt-proBNP）> 900 pg/mL。 24 需要抗凝治疗的房颤。 25 不稳定的射血分数保留性心力衰竭，定义为：

a) 纽约心脏病协会（NYHA）III-IV 级或，

b) 过去 1 年内因心力衰竭住院或急诊就诊，或

c) 在筛选前 6 个月内需要在门诊静脉注射利尿剂，或，

d) 合并使用高剂量利尿剂治疗（即呋塞米 80 mg/天或等效药物）。 26 筛选前 6 个月内发生任何其他需要住院的具有临床意义的心血管事件。 27 筛选时不受控制的高血压：收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg（在第 9.2.3 节所述的条件下）。 28 采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）> 480 ms。 29 根据研究者的评价，任何其他不稳定或未经治疗的具有临床意义的肝脏、肺、免疫学、内分泌、血液学、胃肠道、神经系统、肿瘤（也见排除标准#30）、精神疾病或可能使预期寿命缩短至 2 年以下的任何医学疾病的证据。 30 癌症：筛选前 5 年内有恶性肿瘤现病史或恶性肿瘤史。有书面记录表明缓解已有 5 年的癌症史是允许的。排除 HCC 病史（见排除标准#3）。在切除病灶的情况下，允许存在基底和鳞状细胞皮肤癌和任何原位癌。 31 计划在研究的前 72 周进行大手术，例如，妨碍受试者接受研究治疗超过 2 周。 32 研究者认为可能危及受试者安全或方案依从性，或需要从研究中排除的任何情况。 33 目前正在哺乳的女性。 34 已知或疑似对 lanifibranor/安慰剂或 PPAR 激动剂的任何辅料（包括苯甲酸钠，E211）过敏。 35 伴有罕见的半乳糖不耐受遗传性问题、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的受试者。 36 既往暴露于 lanifibranor。 37 在筛选前 3 个月内或筛选后 5 个半衰期内（以较长者为准）参加任何已批准或未批准的试验用药品/器械的临床试验。 38 估计肾小球滤过率（eGFR）< 60 mL/min 的肾功能损害。 39 筛选时甘油三酯 > 500 mg/dL（5.65 mmol/L）。 40 PPAR-α激动剂（贝特类药物）合并治疗；适当时，如果预计研究期间甘油三酯将保持 < 500 mg/dL，则最迟在基线访视前可中止 PPAR-α激动剂治疗。 41 CYP2C8 强效诱导剂或抑制剂治疗。长期给药时，应在筛选访视前 3 个月替换（见入选标准#8）。如果未长期给药，应在随机分组前至少 7 天停止给药。（见第 7.7 节和第 13.2 节）。 42 过去 3 个月内感染 SARS-CoV-2，需要住院治疗，或经验证试验证实，当前感染

SARS-CoV-2。（在筛选访视时，不需要对所有受试者进行 SARS-CoV-2 检测，但将根据当地标准惯例进行检测）。如果受试者近期有既往 SARS-CoV-2 感染，则应在随机分组前进行异常实验室检测检查，证实恢复到新冠肺炎之前的状态。 43 已知与 QTcF 延长 > 480 ms 相关的合并治疗（见第 13.4 节）。

【患者获益】

1.免费给药 : 免费提供试验药

2.患者交通+采血+肝穿补贴 : 完成试验后总计获得补贴10500+24500/27500=35000/38000

3.知情前肝穿补贴 : 普筛肝穿补贴10000（已做过的不补贴，穿刺败的也可以获得），访视补助500，共计10500

【试验分组】

A部分

1. lanifibranor tablets 

2. 1:1:1随机分配（剂型:片剂 队列1：800mg剂量组 队列2：1200mg剂量组 队列3：安慰剂组， 用药时程:连续用药，72-120周）

B部分

1.lanifibranor placebo tablets 

A部分中安慰剂队列1：1随机分配，非安慰剂部分不变（剂型:片剂 队列1：800mg剂量组 队列2：1200mg剂量组  用药时程:连续用药，48周）

批注

1.两个连续的研究周期（A双盲安慰剂对照期（至少72周，在第72周肝穿刺活检）+B试验药物扩展治疗期（48周，末例患者A部分结束后，A部分患者全部转为B部分，若A部分末例受试者未结束，则所有患者继续A部分，最长120周，若120周后末例患者仍未结束，也自动转为B部分））

【报名资料】

1. 需要收集病史用药史，以及提供如下基础检查：肝穿病理报告（如有则提供，但是无穿刺补贴）、Fibroscan报告（肝弹7.5以上合并肝功能受损建议肝穿）、B超(必要）、血常规（必要）、血生化（包括肝功、血脂，必要）、血糖（正常则无需提供）、身高（必要）、体重（必要）

结算节点：V2访视结束（随机后12周），第一次肝穿的补贴10000+500交通/营养补贴，此部分筛败患者可获得，知情后肝穿一次补贴10000，完成试验后总计获得补贴10500+24500/27500=35000/38000

注意：肝穿费用要垫付哦，报销周期1-2个月，穿刺失败有10500肝穿补贴+路费补贴，只要穿刺就要先给5500，能进入三期筛选失败5000就给，筛选成功不参加5000不给

2.审核病史 : 报名后，医学会根据患者的病情、用药史，判断是否适合参与该新药试验。

3.面诊、知情 : 病史审核通过：患者需携带病史等资料，去医院研究中心进行面诊。研究医生会对患者讲述试验细节，没问题即可签署《知情同意书》。

4.免费检验、检查 : 根据项目要求，对患者进行全面、免费的血生化、传染病等项目检查。

5.免费给药、随访 : 检查后没有问题，患者即可给药，并根据项目要求，免费去医院研究中心进行定期随访。

*患者可以随时退出临床试验

【研究中心】

1.吉林大学第一医院

2.重庆医科大学附属第二医院

3.中南大学湘雅医院

4.北京大学人民医院

5.首都医科大学附属北京佑安医院

6.首都医科大学附属北京地坛医院

7.北京大学第一医院

8.天津市第三中心医院

9.天津医科大学总医院

10.华中科技大学同济医学院附属协和医院

11.兰州大学第一医院

12.西安交通大学第一附属医院

13.南方医科大学南方医院

14.中山大学附属第一医院

15.广州市第一人民医院

16.广西医科大学第一附属医院

17.重庆医科大学附属第一医院

18.四川大学华西医院

19.贵州省人民医院

20.贵州医科大学附属医院

21.云南省第一人民医院

22.南昌大学第二附属医院

23.温州医科大学附属第一医院

24.浙江大学医学院附属第一医院

25.镇江市第三人民医院

26.浙江大学医学院附属邵逸夫医院

27.南通大学附属医院

28.苏州市第五人民医院

29.福建医科大学附属第一医院

30.福建医科大学孟超肝胆医院

31.江苏省人民医院

32.南京市第二医院

33.大连医科大学附属第二医院

34.哈尔滨医科大学附属第四医院

35.沈阳市第六人民医院

36.中国医科大学附属第一医院

37.中国医科大学附属盛京医院

38.河南科技大学第一附属医院

39.河南省人民医院

40.郑州大学第一附属医院

41.郑州市第一人民医院

42.青岛市中心医院

43.山西医科大学第一医院

44.中山大学附属第三医院

45.上海交通大学医学院附属瑞金医院

46.南阳医学高等专科学校第一附属医院

47.广东省人民医院

48.香港大学深圳医院

49.无锡市第五人民医院

50.西安国际医学中心医院

51.广州市第八人民医院

52.四川省医学科学院·四川省人民医院

53.中国人民解放军第三军医大学第一附属医院

54.重庆大学附属三峡医院

55.中国科学院大学宁波华美医院

56.瑞安市人民医院

57.河南省三门峡市中心医院

58.河南省传染病医院

59.青岛市市立医院

60.天津市传染病医院